帕金森病（Parkinson's Disease，PD）作为一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征为多巴胺能神经元的进行性退化。尽管铅（Pb）暴露已被证实与帕金森病的发生相关，但铅暴露导致多巴胺能神经元死亡的具体机制及其作用的敏感暴露阶段，仍有待深入阐明。

近日，河北大学生命科学学院康乐院士团队在环境科学领域顶级期刊《Environmental Science & Technology》上发表重要研究成果，题为“Ferroptosis Induced by Pb Exposure Causes Parkinson's Disease-Related Dopaminergic Neuronal Death”。该研究从分子层面系统揭示了环境中普遍存在的污染物——铅，是如何通过诱发多巴胺能神经元“铁死亡”的关键机制从而导致帕金森病发生，并阐明了发育阶段的多巴胺能神经元对铅毒性更为敏感的内在原因，同时提出了有效的干预策略。这一发现建立了环境污染物与帕金森病的关系，为早期预防与干预提供了新的理论依据和潜在靶点。

图文摘要

研究团队综合运用体外神经元模型与体内果蝇模型，有力证实铁死亡是铅诱导多巴胺能神经元死亡的主要方式。在机制层面，研究人员发现铅离子（Pb²⁺）能够结合在System Xc⁻（胱氨酸/谷氨酸反向转运体）的关键氨基酸残基Glu-486/Glu-316上，从而抑制其核心转运亚基SLC7A11的胱氨酸摄取能力，导致细胞内谷胱甘肽（GSH）耗竭，进而触发多巴胺能神经元铁死亡，最终诱导帕金森病相关表型的发生。

研究进一步揭示，在脑铅含量无显著差异的情况下，相较于成熟阶段，发育阶段的铅暴露能够诱导更为严重的帕金森类似表型的发生。其内在机制在于，发育期多巴胺能神经元中，铅对SLC7A11介导的胱氨酸摄取抑制作用更为显著，这解释了不同发育阶段对铅毒性敏感性的差异。

此外，该研究还强调了早期预防和干预的重要性，并提出一种潜在药物干预策略：外源性补充谷胱甘肽前体N-乙酰半胱氨酸（NAC），可有效绕过铅对SLC7A11的抑制作用，恢复谷胱甘肽水平，减轻铁死亡及相关神经损伤，且在发育阶段干预效果更为显著。

这项研究不仅加深了我们对环境毒物导致神经退行性疾病机制的理解，更重要的是，它为预防帕金森病提供了重要的潜在靶点和干预策略。这一突破性的发现具有重大的公共卫生学意义，有望为帕金森病的早期预防和干预带来新的希望。

相关研究成果近期发表在国际环境科学顶尖刊物Environmental Science & Technology（中科院一区Top，Q1，IF=11.3）上，并被选为研究亮点推荐。河北大学生命科学学院博士研究生牛玥为论文第一作者，康乐为通讯作者。该研究得到了河北省巨人计划（070006-702800117003）和河北大学先进孵育计划（050001-521000981003）等项目资助。
论文链接：Niu Y, Pan Y, Wang Y, Qin H, Fu Y, Zhou M, Kang L. Ferroptosis Induced by Pb Exposure Causes Parkinson's Disease-Related Dopaminergic Neuronal Death. Environ. Sci. Technol. 2025 Oct 29. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.5c11674